Le prime notizie sulla chiesa di San Benedetto ci giungono attraverso un rogito del notaio Oliviero delle Scudelle, datato 22 maggio 1202, nel quale viene riportata la vendita, da parte del monaco Alberico, abate del monastero di Sant’Elena di Sacerno, di due appezzamenti di terreno. È plausibile ritenere che la chiesa esistesse già alla fine del secolo precedente e fosse officiata dai monaci benedettini della suddetta abbazia altomedievale. Il passaggio alla giurisdizione vescovile è attestato da un documento del 1366.

Nel 1530, sotto il pontificato di Clemente VII, profondo estimatore della figura di San Francesco di Paola, scomparso nel 1507, i frati Minimi fanno il loro ingresso nella chiesa di San Benedetto. Dopo un breve periodo di difficoltà, nel 1566, con il trasferimento nella chiesa di San Benedetto dell’antica confraternita del Santissimo Sacramento, proveniente dalla vicina chiesa di San Giuseppe, viene ricostituita la parrocchia.

Nel 1570 iniziano i lavori per la costruzione della nuova chiesa, su progetto di Giovanni Battista Ballerini. La prima delle dieci cappelle laterali viene eretta nel 1598. Nel 1669 prendono avvio i lavori per la costruzione del convento dei Minimi. Il 4 gennaio 1770 viene inaugurato l’oratorio di Gesù Redentore, allineato alla chiesa lungo via Galliera.

A seguito della soppressione napoleonica del 1799, dei relativi espropri e della secolarizzazione dell’ordine dei Minimi, gli immobili vengono dapprima destinati a caserma e, successivamente, a ospedale militare. Con decreto dell’8 gennaio 1808, la chiesa viene dichiarata parrocchia secolare.